靶向 MAPK6为癌症提供了潜在的治疗策略

导读 由贝勒医学院科学家领导的一个团队发现了支持酶 MAPK6 促进癌症作用的新证据。这项发表在《科学进展》杂志上的研究表明,MAPK6 通过激活...

由贝勒医学院科学家领导的一个团队发现了支持酶 MAPK6 促进癌症作用的新证据。这项发表在《科学进展》杂志上的研究表明,MAPK6 通过激活 AKT 通路(一种已知的促癌细胞机制)促进癌症生长。研究结果表明,针对干扰癌症中 MAPK6 活性的疗法可能为这种情况提供有效的治疗方法。

“关于 MAPK6 在人类癌症中的作用的研究产生了不确定的结果,”相应的作者、贝勒分子和细胞生物学助理教授杨峰博士说。“一些研究得出结论,MAPK6 促进了癌症的生长,而另一些则表明了相反的作用。在目前的研究中,我们研究了 MAPK6 在几种癌细胞系和疾病动物模型中的作用,并研究了介导 MAPK6 作用的机制。”

杨和他的同事首先研究了在实验室培养的正常人前列腺或乳腺上皮细胞中过表达 MAPK6 基因的影响。

“我们发现过表达 MAPK6 可以将正常细胞转化为肿瘤样细胞,”贝勒丹·L·邓肯综合癌症中心的成员杨说。“此外,增强已经具有低至高水平 MAPK6 的前列腺、卵巢、乳腺癌和非小细胞肺癌细胞系中的 MAPK6 表达进一步促进了所有肿瘤细胞系的生长。”

这些发现表明从肿瘤细胞中消除 MAPK6 可以减少肿瘤生长。事实上,基因敲除 MAPK6 显着减少了实验室中几种癌细胞的生长。

研究人员随后研究了介导 MAPK6 促癌活性的机制。

“我们之前发现与 MAPK6 密切相关的 MAPK4 通过激活 AKT 通路促进癌症生长,”杨说。“在这里,我们发现 MAPK6 还激活 AKT 以促进癌症生长。MAPK4 和 MAPK6 都向 AKT 添加了一个磷酸基团,这一过程称为磷酸化,但 MAPK6 磷酸化 AKT 中的一个位置与 MAPK4 不同,这对肿瘤至关重要- 促进 MAPK6 的活性。”

MAPK6 在 AKT 位置添加了一个磷酸基团,称为 S473,该位置与被称为 mTORC2 的促癌 mTOR 蛋白激酶复合物磷酸化的位置相同。

“MAPK6 似乎独立于 mTORC2 磷酸化 AKT 中的 S473 位置,”杨说。“这很重要,因为它可能具有相关的临床意义。”

mTOR 激酶抑制剂目前正在临床试验中测试其减缓癌症生长的能力。然而,随着时间的推移,癌细胞似乎抵抗这种抑制作用并继续生长。Yang 及其同事在实验室中的发现表明,虽然分别抑制 MAPK6 和 mTOR 活性会降低 AKT 磷酸化和癌细胞生长,但同时抑制两者可实现更强大的肿瘤抑制活性。

“我们的研究结果表明,促癌途径 AKT 可以被 mTORC2 和 MAPK6 独立激活。因此,我们提出抑制 mTORC2 活性并不能有效控制癌症生长,因为在许多情况下,MAPK6 可以通过以下方式补偿 mTORC2 活性的缺乏。独立维持 AKT 激活和癌症生长,”杨解释说。

研究结果表明,MAPK6 为癌细胞提供了一种逃避 mTOR 抑制剂的生长抑制作用的方法,这种作用已在临床中观察到。

“需要更多的研究,但我们建议结合 MAPK6 和 mTOR 抑制剂可能提供一种更有效和更持久的方法来减少癌症的生长,”杨说。

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