研究结果揭示了 ALK 激活的新机制

导读 ALK 是一种受体酪氨酸激酶,可调节中枢神经系统的重要功能。圣裘德儿童研究医院的科学家们使用前沿的结构生物学技术更详细地揭示了 ALK ...

ALK 是一种受体酪氨酸激酶,可调节中枢神经系统的重要功能。圣裘德儿童研究医院的科学家们使用前沿的结构生物学技术更详细地揭示了 ALK 如何被配体结合激活。ALK 是癌症药物开发的重要靶点。在活跃时更多地了解其结构将有助于改进下一代疗法。研究结果今天发表在《自然》杂志上。

“30 年前在圣裘德发现了 ALK,但其激活背后的机制仍然难以捉摸,”通讯作者、圣裘德结构生物学系主席 Charalampos Babis Kalodimos 博士说。“利用最新技术和技术的综合结构生物学方法对于理解 ALK 与其配体之间的关系是必要的。

“了解机制并拥有显示配体如何激活 ALK 的结构将为旨在干扰这一过程的药物提供新的治疗机会。”

圣裘德的悠久历史

St. Jude 科学家在 1990 年代中期发现了 ALK,它是一种融合蛋白,可驱动一种形式的小儿淋巴瘤。从那时起,ALK 就与其他类型的癌症有关,尤其是小儿神经母细胞瘤。针对 ALK 的药物已投入临床使用,其中一些药物也源自 St. Jude 的研究。

ALK 由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域组成。研究人员想知道配体如何通过细胞外区域激活 ALK。配体是与蛋白质结合以执行功能的分子。当配体与受体蛋白(如 ALK)结合时,它会通过影响受体的形状或方向来改变构象(结构)。受体蛋白的构象是其功能的关键。

ALK 被 ALKAL1 和 ALKAL2 配体激活,这两种小蛋白与 ALK 细胞外区域结合。由于缺乏 ALK 细胞外区域和 ALKAL1/2 配体的结构信息,对 ALK 激活的理解有限。

以新方式激活 ALK

该团队使用低温电子显微镜、核磁共振波谱和 X 射线晶体学来确定 ALK 细胞外区域的结构,单独和与配体一起使用。结果揭示了一种独特的激活模式。

大多数受体酪氨酸激酶在配体结合后形成二聚体(其中两个受体分子配对),这是激活所必需的。研究人员揭示了受体酪氨酸激酶激活的新机制,该机制允许通过与二聚体 (ALKAL2) 或单体 (ALKAL1) 配体结合形成二聚体。

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