帕金森病 (PD) 是最常见的神经退行性运动障碍，影响着全世界超过 1000 万人和超过 100 万人。虽然无法治愈 PD，但目前的疗法侧重于治疗运动症状，无法逆转甚至解决潜在的神经损伤。在一项新研究中，南卡罗来纳医科大学 (MUSC) 的研究人员确定了调节蛋白 Bach1 在 PD 中的新作用。他们的结果于 10 月 25 日发表在《国家科学院院刊》上，表明在死后受 PD 影响的大脑中 Bach1 的水平增加，并且没有 Bach1 的细胞免受在 PD 中积累的损害。他们与 vTv Therapeutics 合作，确定了一种名为 HPPE 的 Bach1 强抑制剂，在疾病症状出现之前或之后给药时，可以保护细胞免受炎症和有毒氧化应激的积累。

“这是 Bach1 在帕金森病中失调的第一个证据，”医学院儿科教授和 SmartState COEE 儿科神经治疗学主席 Bobby Thomas 博士说。

在 PD 中，随着疾病的进展，产生化学信使多巴胺的脑细胞开始死亡，导致震颤和其他运动功能中断。此外，随着年龄的增长，神经元会通过炎症和有毒氧化应激的积累来累积损伤。

有许多基因与这些破坏性途径作斗争，其中许多基因由两种关键蛋白质控制：Nrf2 和 Bach1。Nrf2 的功能是开启超过 250 种基因的表达，这些基因参与保护细胞免受这些压力源的影响。相反，Bach1 阻止这些基因被激活。

Thomas 的实验室发现，在 PD 患者的尸体解剖大脑以及基于毒素的临床前 PD 模型中，Bach1 的水平升高，这表明高水平的 Bach1 可能有助于 PD 的病理生理学。为了证实这一点，研究人员在 PD 小鼠模型中耗尽了 Bach1，并表明产生多巴胺的神经元受到保护，免受一些破坏性压力途径的影响。

为了确定 Bach1 的缺失如何保护神经元免受累积压力的影响，他们分析了 Bach1 缺失小鼠大脑的整个基因组，并研究了哪些基因被激活。

“我们发现 Bach1 不仅抑制受 Nrf2 控制的保护性基因的表达，而且还调节许多其他不受 Nrf2 直接调节的基因的表达，”托马斯说。“因此，除了仅激活 Nrf2 之外，抑制 Bach1 还具有其他优势。理想情况下，您需要一种既能抑制 Bach1 又能激活 Nrf2 的药物。”

为此，Thomas 与总部位于北卡罗来纳州的 vTv Therapeutics 公司合作开发 Bach1 抑制剂。使用其专有的 TTP 转化技术平台，vTv 发现了几个由 Thomas 验证的潜在候选者。最重要的候选物 HPPE 在体外模型中起到了卓越的 Bach1 抑制剂的作用。重要的是，HPPE 还是 Nrf2 的有效激活剂。